Forschung am Institut für Anatomie und Experimentelle Morphologie I Förderungen

  • Forschung allgemein
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    Trotz aller Fortschritte in dem molekularen Verständnis von Tumorerkrankungen ist die Heilung von bösartigen soliden Tumoren in den letzten Jahrzehnten kaum fortgeschritten.
    Dieses Versagen liegt häufig daran, dass Tumore rasch Metastasen bilden, die nicht mehr therapiert werden können. Wir versuchen, diesen Prozess molekular zu entschlüsseln, wobei wir an komplexen Modellen untersuchen, wie sich Tumorzellen im gesamten Körper verbreiten. Dabei suchen wir, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, aufgrund derer manche Tumoren lokal begrenzt bleiben, während andere sich rapide ausbreiten.

    Veränderungen der Glykokalyx spielen bei dieser Tumormetastasierung eine besondere funktionelle Rolle. So weisen metastasierende und nicht-metastasierende Tumoren erhebliche Unterschiede in der Glykosylierung ihrer Zellmembran auf.

    Unser Team verfolgt das Ziel, die molekularen Zusammenhänge zwischen den Kohlenhydraten (und ihren Trägerproteinen) und der Metastasen-Bildung zu analysieren, um daraus therapeutische Strategien zu entwickeln. Mit den Ergebnissen möchten wir dazu beitragen, Tumorpatientinnen und -patienten eine bessere Heilungschance zu ermöglichen.

  • Wir nutzen klinisch relevante Xenograft-Modelle, um den Prozess der Metastasierung zu studieren. Dabei haben wir eine Vielzahl von Modellen entwickelt, so dass wir den Prozess in seiner ganzen Breite über verschiedene Tumorentitäten hinweg untersuchen können.

  • Zur Erklärung der Metastasierung gehen wir von einem pathophysiologischen Modell aus, das allen Tumorentitäten gemeinsam ist: alle im Blut befindlichen Tumorzellen müssen mit der zellulären Auskleidung der Blutgefäße, dem Endothel, am Zielort der Metastasen kommunizieren. Sie müssen an das Endothel anhaften, um im nächsten Schritt in das eigentliche Gewebe der späteren Metastase einwandern zu können. Ist diese Einwanderung nicht möglich, geht die Tumorzelle im Blut zugrunde.

    Die Tumorzellen bedienen sich dabei molekularer Mechanismen, die normalerweise von den weißen Blutkörperchen (Leukozyten) genutzt werden. Leukozyten wandern aus dem Blutstrom in entzündete Gewebe aus. Dabei benutzen sie für die Anheftung an das Endothel eine Reihe von verschiedenen Zelladhäsionsmolekülen, die auch von den Tumorzellen genutzt werden.

    Zunächst docken die Leukozyten/Tumorzellen über Selektine an. Selektine sind kohlenhydratbindende Proteine auf der Zelloberfläche von Endothelzellen, die bestimmte Zuckerstrukturen auf Leukozyten/Tumorzellen erkennen. Nach der Selektinbindung erfolgt eine Bindung über Integrine und weitere Zelladhäsionsmoleküle, die alle eine wichtige funktionelle Rolle bei der Anheftung und Durchwanderung der an das Endothel gebundenen Zellen spielen. Da diese Moleküle in einer bestimmten Reihenfolge aktiviert werden, spricht man von einer Adhäsionskaskade.

    Die Metastasierung ist so komplex, weil die Moleküle - sowohl die Kohlenhydrate zur Bindung an Selektine als auch die Integrine zur Bindung an weitere Zelladhäsionsmoleküle - redundant und zum Teil großen Molekülfamilien zugeordnet sind, wobei sich die Moleküle innerhalb einer Familie austauschen können. Diese Redundanzen und Austausche machen es schwer, ein komplettes Bild der Adhäsion als Schlüsselschritt der Metastasierung zu erlangen.

    Um die Bedeutung einzelner Moleküle zu erfassen, deaktivieren wir ausgewählte Adhäsionsmoleküle mit dem Ziel, die Adhäsionskaskade der Metastasierung zu unterbrechen. Manchmal müssen wir auch mehrere Moleküle deaktivieren, um Erfolg zu haben.

    Neben der Metastasierung über den Blutweg untersuchen wir auch die Metastasierung des Pankreas-, Magen- und Ovarialkarzinoms entlang des Bauchfells. Das Bauchfell (Peritoneum) wird durch eine einschichtige Zellschicht gebildet, welches in embryologischer, funktioneller und morphologischer Sicht dem Endothel der Blutgefäße sehr stark ähnelt.
    Deshalb sind die Mechanismen auch die gleichen wie bei der hämatogenen Metastasierung.