Forschungsschwerpunkte

Die Leukämie-Stammzellnische bietet Leukämiezellen im Knochenmark einen besonderen Schutz, z.B. vor Chemotherapie. Die komplexen Interaktionen zwischen Leukämie- und Stromazellen sind nur zum Teil verstanden. Unsere Arbeitsgruppe hat den Anspruch, diese komplexen Interaktionsnetzwerke zu ergründen, um neue Zielstrukturen für die Leukämietherapie zu identifizieren.
Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf der akuten myeloischen Leukämie. Der große Vorteil unserer Arbeitsgruppe ist hierbei der Zugriff auf das Material der klinikeigenen AML-Biobank, in der Knochenmark‑, Blut- sowie Plasmaproben von AML-Patienten gesammelt werden, die uns für unsere Fragestellungen zur Verfügung stehen. Darüber hinaus sind wir Teil einer der führenden AML-Studiengruppen in Deutschland, was uns ermöglicht, unsere Laborergebnisse direkt im Kontext der klinischen Daten zu analysieren. Besonders die Projekte zur Verbesserung der Leukämietherapie bearbeiten wir häufig in enger Kooperation mit der pharmazeutischen Industrie.
Unsere aktuellen Projekte konzentrieren sich auf die Bedeutung stammzell-relevanter Signalwege in der Leukämie-Stammzellnische, den Einfluss eines hypoxischen Milieus innerhalb des Knochenmarks sowie neuer Aspekte der Immuntherapie zur Behandlung der AML. Durch Co-Kulturen von AML-Zellen mit Knochenmarkstromazellen (Endothelzellen und Osteoblasten) und anschließender Genexpressionsanalyse konnten wir darüber hinaus weitere Gene identifizieren, die beim Zusammenspiel von AML- und Stromazellen in der Knochenmarknische von Bedeutung sein könnten. Einige dieser Gene zeigten eine prognostische Relevanz für das Überleben von AML-Patienten, weshalb wir derzeit detaillierte Untersuchungen zur pathophysiologischen Bedeutung anstellen. Im Folgenden wird eine Auswahl der aktuellen Projekte kurz vorgestellt.

Einzelprojekte

Analyse des Hedgehog-Signalweges in der AML

Eines unserer Projekte beschäftigt sich mit der Rolle des Hedgehog-Signalweges in der akuten myeloischen Leukämie. Wir konnten eine prognostische Relevanz für die Hedgehog-Transkriptionsfaktoren GLI bei der AML nachweisen, wobei die Aktivierung des Signalweges vermutlich durch eine parakrine Interaktion mit Knochenmarkstromazellen zustande kommt.

Darüber hinaus vermittelte die spezifische GLI-Hemmung in vitro sowie in vivo anti-leukämische Effekte (Wellbrock et al, Clin Cancer Res 2015;21(10)).Momentan konzentriert sich das Projekt auf die Interaktion zwischen der GLI-Signalkaskade und anderen Signalwegen. Beispielsweise konnten wir nachweisen, dass die Expression von GLI2 mit dem FLT3-Mutationsstatus der AML-Patienten korrelierte, weshalb wir eine nicht-kanonische Aktivierung der GLI-Transkriptionsfaktoren über FLT3 in AML-Zellen vermuten. Daher untersuchen wir derzeit das Potential einer kombinierten FLT3‑, PI3K- und GLI-Hemmung. Darüber hinaus untersuchen wir die Bedeutung von Bromodomain extraterminal domain (BET) family Proteinen im Zusammenhang mit der Hedgehog-Signalkaskade. BET-Proteine stellen interessante Zielmoleküle für neuartige Krebstherapien dar, da sie die Genexpression auf epigenetischer Ebene regulieren können. Auch im Bereich der AML-Therapie konnten erste Erfolge erzielt werden, wobei verschiedene AML-Subtypen unterschiedlich gut anzusprechen scheinen (Fiskus et al, Mol Cancer Ther 2014, 13(5); Fiskus et al, Mol Cancer Ther 2014, 13(10)). Kürzlich konnte gezeigt werden, dass das BET-Protein BRD4 direkt an die Promotoren der Hedgehog-Transkriptionsfaktoren GLI1 und GLI2 binden kann (Tang et al, NatMed 2014, 20(7); Long et al, J BiolChem 2014, 289(51)). In Kooperation mit der Firma 3‑V BIOSCIENCES untersuchen wir daher das Potential des kombinierten Einsatzes kleinmolekularer BET- sowie GLI-Inhibitoren. Die Analyse der unterschiedlichen Effekte auf verschiedene AML-Subtypen soll zudem durch Genexpressionsanalysen unterstützt werden.

Analyse der Bedeutung der Immune Checkpoint Moleküle PVR und PVRL2 auf die Pathophysiologie der akuten myeloischen Leukämie

Während der letzten Jahre ist die sogenannte Immuntherapie in den Fokus der Krebstherapie gerückt und wurde kürzlich sogar vom Wissenschaftsmagazin Science als eine der Top-Entdeckungen des Jahres 2013 gekürt (Couzin-Frankel, Science 2013; 342(6165)). Durch die abnorme Expression zellulärer Protein kann das Immunsystem Tumorzellen als entartet erkennen und eliminieren. Jedoch entwickelt der Tumor Strategien, dieser Immunüberwachung zu entgehen, ein Prozess der als Tumor Escape bezeichnet wird (Dranoff, Nature Reviews Cancer 2004(4); Finn, Annals of Oncology 2012(23)).
Immune Checkpoint Moleküle spielen eine entscheidende Rolle im Tumor Escape. Im gesunden Organismus regulieren sie das empfindliche Gleichgewicht von aktivierenden und inhibierenden Signalen der T-Zell-Aktivierung, wodurch sie wichtige Faktoren zur Aufrechterhaltung der Eigentoleranz des Immunsystems darstellen. Die inhibitorischen Immune Checkpoint Rezeptoren werden von T-Zellen exprimiert, ihre jeweiligen Liganden von antigen-präsentierenden Zellen, was bei Bindung an die Immune Checkpoint Rezeptoren auf den T-Zellen zur Unterdrückung der Immunantwort führt. Diesen Mechanismus machen Tumorzellen sich durch die Expression von Immune Checkpoint Liganden zu nutze. Bislang sind vor allem Studien zu den Immune Checkpoint Rezeptoren CTLA-4 und PD-1 bei verschiedenen Krebsentitäten veröffentlicht worden. Zudem zeigten spezifische Inhibitoren in ersten klinischen Studien Erfolge, wobei Ipilimumab, ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen CTLA-4 richtet, bereits von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Behandlung des Melanoms zugelassen wurde (Pardoll, Nat Rev Cancer 2012(4)). Unsere Arbeiten konzentrieren sich auf die weniger bekannten Immune Checkpoint Liganden PVR und PVRL2, die an den Immune Checkpoint Rezeptor TIGIT auf den Immunzellen binden und somit den Tumor Escape vermitteln können. Wir konnten zeigen, dass die Expression von PVR und PVRL2 mit einer schlechten Überlebensprognose bei AML-Patienten assoziiert ist. Zudem führt die Blockierung von PVR und PVRL2 auf den AML-Zellen zu einer verminderten Lyse der Leukämiezellen durch Immunzellen (Stamm et al, Oral Presentation, 57th ASH Annual Meeting in Orlando 2015). In Kooperation mit der Firma AMGEN Inc. untersuchen wir zudem das Potential einer kombinierten Therapie aus PVR/PVRL2-Blockierung mit anderen Immuntherapeutika.

Kooperationen außerhalb der II. Medizinischen Klinik

• Prof. Dr. Manfred Jücker, Dr. Sabine Windhorst, Institut für Biochemie und Signaltransduktion, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
• Dr. Kerstin Cornils, Dr. Stefan Horn, Dr. Kristoffer Rieken, Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie unter Leitung von Prof. Dr. Boris Fehse, Klinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Dr. Max Christopeit, Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
• Prof. Dr. Tobias Lange, Dr. Daniel Wicklein, Institut für Anatomie und Experimentelle Morphologie unter Leitung von Udo Schumacher, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Malte Schröder, Dr. Lennart Viezens, Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Leticia Oliveira-Ferrer, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Yskert von Kodolitsch, Universitäres Herzzentrum, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Andrea Horst, Institut für Experimentelle Immunologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Carol Stocking, Retrovirale Pathogenese, Heinrich-Pette-Institut , Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie, Hamburg
• Prof. Dr. Martin Horstmann, Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg
• Dr. Michael Heuser, Dr. Felicitas Thol, Medizinische Hochschule Hannover
• Dr. Lars Bullinger, Universitätsklinikum Ulm
• Dr. Thomas Oellerich, Universitätsklinikum Frankfurt
• Dr. César Nombela Arrieta, Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
• Dr. Cedric dos Santos, Amgen, Thousand Oaks, USA
• Dr. Marie O´Farrell, 3.V Biosciences, Menlo Park, USA
• Dr. Diego Alvarado, Kolltan Pharmaceuticals, New Haven, USA
• Dr. Eric Campeau, Zenith Epigenetics, Calgary, Canada
• Dr. Vadim Sumbayev, Prof. Dr. Yuri Ushkaryov, Medway School of Pharmacy, University of Kent, UK